A kelta és pannon törzsek lakta vidéken a 2. század elején a rómaiak alapítottak várost Sopianae néven. A település a 4. századra tartományi székhellyé és a korai kereszténység egyik jelentős központjává vált. Az ebből az időszakból származó ókeresztény temetői építményegyüttest az UNESCO Világörökségi Bizottsága 2000 decemberében felvette a világörökségi listára.
A püspökséget 1009-ben Szent István király, az ország első egyetemét 1367-ben Nagy Lajos király alapította a városban. (Ma is itt működik az ország legnagyobb létszámú egyeteme, közel 34 ezer hallgatóval) A középkori Pécset az ország kulturális, művészeti életének egyik központjává tette Janus Pannonius püspök, a magyar humanizmus nagy költője, a latin nyelvű magyar költészet legjelesebb képviselője.
A 150 éves török hódoltság után – e korszakból olyan gazdag építészeti emlékeinek maradtak fent, mint a Gázi Kászim pasa dzsámija a város főterén –, 1780-ban Pécs szabad királyi városi rangot kapott Mária Terézia királynőtől. Ezt követően erőteljes polgárosodás, gazdasági fejlődés indult el. Az iparosodás a 19. század első felében jelentősen felgyorsult, a Zsolnay-kerámia, a Littke-pezsgő, az Angster-orgona világhírűvé váltak.
Pécs mindig soknemzetiségű település volt, kulturális rétegek rakódtak egymásra, nemzetiségek hagyományai, értékei ötvöződtek két évezredes története során. Magyarok, horvátok és svábok ma is békében élnek egymással gazdag kulturális polaritásban, így nem meglepő, hogy a város 2010-ben Essennel és Isztambullal együtt Európa egyik kulturális fővárosa lett. A 2005-ben elfogadott és győztesnek hirdetett pályázat döntő részét a civilek írták, így a Pécs2010 Kulturális Főváros projekt valóban Pécs programja volt. A program 4 kulturális beruházásra épült: Pécsi konferencia- és koncertközpont, Dél-dunántúli Regionális Könyvtár és Tudásközpont, Múzeumok utcája és a Zsolnay Kulturális Negyed. Ezeket még kiegészítették közterek és parkok újjáélesztése, amelyek mind az Európai Unió társfinanszírozásában valósultak meg. A megtisztelő cím hatalmas fejlesztéseket indított el a városban. Új, modern szállodák, bevásárlóközpont és irodaházak épültek.
Pécs 1998-ban elnyerte az UNESCO Városok a békéért-díját a kisebbségi kultúrák ápolása, valamint a délszláv háború menekültjei iránt tanúsított befogadó, toleráns hozzáállása miatt. A város 2007-ben harmadik, 2008-ban pedig második lett az „Élhető Települések” (The LivCom Awards) nemzetközi versenyének 75 ezer és 200 ezer lélekszám közötti települések kategóriájában.
Pécs ókori neve Sopianæ. E latin képzésmódú név vitatott eredetű alapszava (kelta sop: „mocsár”) minden bizonnyal kapcsolatban van azzal, hogy a Pécs helyén álló római kori város déli oldala akkor lenyúlt a vízjárta, mocsaras rétig. Ez a korábbi feltételezés akkor igazolódott, amikor 1980 táján építkezések során a régészek feltárták Sopianae déli városrészének romjait.
A magyar Pécs név először egy 1235-ből való oklevélben szerepel ebben formában: Pechuth (azaz „pécsi út”), majd 1290 körül önálló névként: Ponch villicus de Peech (Pécs olvasattal). A Pécs név eredete bizonytalan. Többek érvelése szerint a Pécs szó etimológiailag azonos a Bécs, illetve a Bény szavakkal és körülbástyázott erődítményt jelent. A peć közszó, meg a belőle alakult helynév is a „kemence, kályha, magányos szikla” jelentést őrzi (lásd még: Pest nevének eredetét). Némelyek török vonatkozásokra gondolnak, ebben az esetben a beş szó merül fel, amely törökül ötöt jelent. Ha a beş szót vesszük alapul, akkor feltehetőleg már a honfoglalást megelőző időkben ott élt avar esetlegesen volgai bolgár népeken keresztül kerülhetett a magyarba, akik szintén türk nyelveket beszéltek. Más vélemények szerint egy „öt” jelentésű indoeurópai számnévre mehet vissza, de nyelvi hovatartozása közelebbről nem határozható meg. Van egy város Koszovóban, aminek szerb neve szintén Peć, ami szerb nyelven annyit tesz, barlang.
A város középkori latin neve Quinque Ecclesiae (azaz „öt templom”) volt. Ennek korábbi előzménye a Quinque Basilicae („öt bazilika”) változat volt, amely már egy 871-es frank dokumentumban szerepel. Az elnevezés a város öt ókeresztény kápolnájának romjaira utalt.
A német Fünfkirchen és a szlovák Päťkostolie (mindkettő jelentése „öt templom”) a latin mintát követi.
